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肝癌规范化病理诊断

发布日期:2019/7/31 20:26:26 文章来源:中国实用外科杂志 作者: 点击次数:78

[导读] 来源:中国实用外科杂志 2016 Vol.36(6) : 686-687,691;作者:丛文铭

肝癌统指起源于肝细胞(肝细胞癌)和肝内胆管上皮(肝内胆管癌)的恶性肿瘤。肝癌的规范化病理诊断是临床规范化治疗的基础,也是临床科学决策的前提。我国是世界上肝癌发生率最高的国家之一,肝癌手术切除例数和病理诊断例数均位居世界前列,也积累了丰富的肝癌病理诊断经验,形成了肝癌病理诊断规范,集中体现在我国制订的《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015 年版)》(简称《肝癌病理诊断指南》)[1]。本文拟在解读《肝癌病理诊断指南》的基础上,简述其基本流程和技术要点。

1 肝癌标本固定规范

肝癌标本的规范化处理是肝癌规范化病理诊断的源头工作,以下两点尤其需要外科医生的理解和支持:(1)手术医生应在病理学检查申请单上标注标本的种类和数量,对肿瘤的方位、肿瘤子灶或可疑病灶、手术切缘以及重要脉管等可用缝线或染料标记,确保病理取材时依据的原始信息真实可靠。(2)为保留细胞内核酸和蛋白质的完整性,防止细胞自溶,应尽可能将肿瘤标本在离体30min 以内完整送达病理科切开固定,病理科在接收标本后应先切取新鲜组织冻存于组织库,以备分子病理学检查之用。

病理科医生应掌握的肝癌标本处理要点是:(1)沿瘤体最大径,每隔0.5~1.0cm 做一个剖面,注意标本下方不要切断以保持标本的连续性,这样利于肿瘤位置的定位。(2)常温下以10%中性缓冲福尔马林溶液4~5 倍于标本体积固定12~24 h,以满足分子病理学和免疫病理学检查的需要。(3)重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、肿瘤与血管和胆管的关系、包膜和血管侵犯情况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的最近距离以及切缘受累情况等,这些信息对于临床评估肝癌的生物学特性有实际的参考价值。 

2 肝癌标本取材规范

肝癌的规范化取材是规范化病理诊断的首要前提,也是从源头上影响肝癌临床研究质量的重要因素,应给予高度重视。以往病理学由于偏重肝癌的组织学定性诊断,传统的取材方法多强调对肝癌组织内部取材。美国病理科学者曾提出于肝癌交界处取材2 块,于周围肝组织取材1块的方案[2],如此少的取材数量也与关注肿瘤的定性诊断有关,但会限制对肝癌病理生物学特性信息的获取。文献[3]报道,肝癌组织中微血管侵犯(MVI)的检出率从12%~60%不等,造成如此大差异的原因固然很多,但与肝癌的取材方法和MVI 诊断标准上的差异不无关系。根据目前对肝癌病理生物学特性的认识,肝癌的外周区域是肿瘤生物学行为的代表性区域、是高侵袭性细胞群体集中分布的区域、是MVI 和卫星结节形成的高发区域、也是影响转移复发和预后的高风险区域。笔者曾报道能同时表达肝细胞和胆管细胞标记物的双表型肝细胞癌(DPHCC),是一种具有双向分化和高侵袭性特征的特殊病理亚型,双表型癌细胞常分布于肿瘤的边界区域和癌栓组织内,提示这些细胞群体是引领癌细胞向外侵袭转移的主要细胞成分[4]。因此,从为临床精准治疗提供深层次病理学支持的角度考虑,应由以往重点观察肝癌组织学特点本身,向平衡观察肝癌侵袭行为转变,着重在癌与癌旁肝组织交界处取材,以客观评估肝癌的生物学行为。

为此,《肝癌病理诊断指南》提出了肝癌标本“7 点”基线取材方案,其要点是:(1)分别在肿瘤的12 点、3 点、6 点和9 点位置上,于癌和癌旁肝组织交界处取材,以观察肿瘤对包膜、微血管以及邻近肝组织的侵犯情况。(2)在肿瘤组织内部至少取材1 块,供分子病理学检查之用。(3)将距肿瘤组织边缘≤1 cm 范围定义为近癌旁肝组织,将距肿瘤组织边缘>1cm 范围定义为远癌旁肝组织,分别在两处各取材1块,以观察微小病灶以及肝脏背景病变(如肝纤维化和肝硬化)等。(4)对直径≤3cm 小肝癌的肿瘤组织可以全部取材检查。

需要指出的是,“7 点”取材方案是一种基线方案,实际取材的部位和数量可根据肿瘤的直径、数量以及癌旁肝组织的大小等情况酌情增减。鉴于MVI 和卫星结节的检出率与癌旁肝组织的切除范围密切相关,因而在外科手术时应注意保留一定的切除范围。“7 点”取材方案设计的一个基本出发点是在不明显增加病理科医生的工作量,不明显增加病理科的成本和不明显增加病人的医疗费用的情况下,着重于通过调整取材思路,科学设置取材点,在有限取材的情况下尽可能多地了解肝癌的生物学行为特点。

3 肝癌病理学检查规范

肝癌具有多种侵袭和扩散的组织学表现形式,是导致肝癌术后高复发率和较差远期疗效的主要病理学机制,也是病理学检查和病理报告的重点内容,其中特别需要注意把握以下病理学指标。

3.1 组织病理诊断指标

将MVI 作为肝癌专科病理诊断的主要组织学指标之一,是《肝癌病理诊断指南》的特点之一。有循证医学证据证明,MVI 是影响肝癌病人预后的独立危险因素[5],是评估肝癌术后复发风险的重要预测指标,也是临床选择综合治疗方案的重要参考依据[6]。MVI 的诊断标准是在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团;MVI 观察的重点区域是癌旁肝组织内的门静脉小分支以及肿瘤的包膜血管;MVI 的病理学分级方法如下:M0:无MVI;M1(低风险):≤5 个MVI,且仅发生于近癌旁肝组织;M2(高风险):>5个MVI,或远癌旁肝组织出现MVI。由于胆管、动脉和淋巴管内癌栓的临床意义不同,应分类做出描述,避免使用“脉管癌栓”的笼统诊断名称。据了解,已有不少单位采用“7 点”基线取材和MVI 分级方案后,MVI 检出率有了大幅度提高,为临床客观选择术后治疗方案提供了有价值的病理学依据。

3.2 免疫病理诊断指标

肝癌是一种高度异质性肿瘤,单一标记物的表达差异很大,为此,有时需要组合使用标记物进行诊断和鉴别诊断。《肝癌病理诊断指南》推荐的肝细胞性肿瘤免疫组化诊断标记物主要有:(1)肝细胞抗原(HepPar-1),肝细胞特异性,但不能区别肝细胞性肿瘤的性质。(2)磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC-3),癌细胞特异性,但敏感性不足。(3)CD34,显示肿瘤新生微血管的分布和密度特点。(4)CD10,特征性显示肝细胞膜的毛细胆管,但不能区别肝细胞性肿瘤的性质。(5)精氨酸酶-1(Arg-1),肝细胞特异性,但不能区别肝细胞性肿瘤的性质。肝内胆管癌的免疫组化诊断标记物主要有CK7、CK19 和MUC-1。虽然CD34 并不直接标记肝癌实质细胞,但可特征性地显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度和分布特点,如肝细胞癌为弥漫型、肝内胆管癌及肝转移性腺癌为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片状、肝局灶性结节性增生为条索型等[7],这些特点对于肝细胞性良、恶性肿瘤的诊断和鉴别诊断有较大帮助。

3.3 分子病理诊断指标

复发性肝癌(RHCC)是起源于残癌复发还是新生肿瘤这个问题对于临床客观制订个体化治疗方案和判断预后十分重要。笔者的研究显示,RHCC存在单克隆/单中心复发(IM 型,25%~30%)和多克隆/多中心复发(MO 型,70%~75%)两大类型和6 种分子克隆亚型。总体上看,MO-RHCC再切除的存活率明显好于IM-RHCC。原则上讲,IM-RHCC来自首次切除HCC 的残癌复发,多伴有MVI 或卫星结节形成,更适合介入(如射频消融、肝动脉栓塞化疗)和靶向药物等综合治疗;而MO-RHCC在本质上属于新生肿瘤,更适合再次手术切除或肝移植[8]。肝癌克隆起源理论也同样适用于多结节性肝癌,Gehrau等[9]还据此提出了肝癌病人肝移植诊疗路线图,若经分子克隆检测证实多结节性肝癌为MO 型,可进入肝移植候选评估队列,如果是IM 型,则采用介入治疗或索拉非尼靶向药物治疗。值得注意的是,目前临床上常将术后2 年以内(短期)和2 年以上(远期)发生的RHCC 分别视为IM 型和MO 型,但这两种类型RHCC 在复发时间上常有交叉重叠。笔者曾报道肝癌术后8 年还可发生IM-RHCC,表明残癌细胞可以长期以“冬眠”状态在转移部位潜伏,并在适宜条件下复苏生长。因此,重视在分子克隆检测结果的基础上判断RHCC 的克隆起源方式,有助于临床探索建立RHCC 的个体化诊疗新路径。

此外,《肝癌病理诊断指南》还提供了肝癌病理诊断报告格式模板供参考借鉴,在此不再赘述。

4 结语

肝癌的规范化病理诊断不但对病理诊断的准确性至关重要,对肝癌临床研究的结果也会有很大的影响。例如,MVI 病理诊断的“真有”、“假无”,将会影响临床治疗方案的选择。因此,应重视规范病理诊断流程,统一病理诊断标准,注重规范化病理诊断体系的推广和应用。与此同时,病理学科也需要通过多学科综合治疗协作组(MDT)等形式,加强与临床学科的沟通与联系[10],了解临床的实际需求和关切,以此牵引规范化病理诊断体系的更新与完善,不断提高肝癌病理规范化诊断的水平。

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