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套细胞淋巴瘤诊疗新进展

发布日期:2017/10/29 13:23:41 文章来源:中国医学论坛 作者: 点击次数:6746

[导读] 本文将回顾及盘点2016年有关MCL的新进展,同时对2017年进行展望。

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见亚型,占NHL的6%左右,中位发病年龄60岁,男性为主,男﹕女为2~4﹕1。欧美发病率为 0.45/10万人~0.55/10万人年。肿瘤细胞起源于淋巴结套区,细胞遗传学t(11;14)(q13;q32)异常、细胞周期蛋白cyclin D1高表达是MCL的特征性标志。MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。随着新药的涌现以及新技术的开展,MCL的治疗进入了新篇章。

回顾2016

1、提出MCL诊断后应进行分型

2016年,MCL的一大进展为提出了MCL诊断后应进行分型,主要分型包括:① 经典型MCL,呈侵袭性,占绝大部分;② 白血病样非淋巴结性MCL,呈惰性;③ ISMCN,Cyclin D1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层,未达到MCL诊断标准,常常偶然被发现,可呈播散性表现,但很少出现进展。

2、新预后评分系统

代表细胞增殖指数的Ki-67阳性率被认为是MCL的最主要生物学预后指标,并独立于MCL国际预后评分系统(MIPI)。结合Ki-67指数和MIPI评分系统能将MCL患者进一步分为不同预后的四组,这种联合评分系统(MIPI-c)在年龄≥65 岁、<65 岁以及是否接受大剂量阿糖胞苷治疗患者中均具有良好的区分度。

3、新靶点及预后因子

约5%~10%的MCL患者具有NOTCH1/2突变,与侵袭性的临床行为有关。肿瘤细胞趋化因子(如CXCR4/5)以及粘附分子的表达(如CCR7,VLA4)与结外播散有关。骨髓间质细胞及肿瘤细胞自身分泌IL-6,活化PI3K/蛋白激酶B途径,促进MCL的生长存活。T调节细胞及巨噬细胞在MCL微环境中抑制宿主的抗肿瘤反应。程序性死亡受体配体-1(PD-L1)的表达是MCL细胞抑制抗肿瘤T细胞反应并免疫逃避的另一个可能机制。

4、年龄≤65岁、体能状态良好适合ASCT者的治疗选择

欧洲套细胞淋巴瘤研究网研究493例年龄小于65岁的初治MCL患者,比较R-CHOP交替R-DHAP 与单纯R-CHOP 的疗效,发现移植前免疫化疗方案中加入大剂量阿糖胞苷显著延长患者至治疗失败时间(TTF)(3.9年和9.1年)和无进展生存(PFS)。

因此,对于这部分患者,建议选择含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导,缓解后进行 ASCT 巩固。强调在尽量减少近期和远期毒副作用基础上进行诱导和巩固治疗,力求得到彻底和持久的缓解。

5、年龄>65岁或年龄≤65岁但体能状态不适合ASCT者的治疗选择

这部分患者,应选择不良反应较小、耐受性较好的方案联合化疗,联合利妥昔单抗可提高患者长期生存率;R-CHOP,VR-CAP和B-R是较常用的方案,有临床研究表明B-R方案优于R-CHOP方案,且不良反应较小。由于苯达莫司汀尚未在国内上市,克拉屈滨联合利妥昔单抗可以作为一个替代选择。R-CHOP治疗缓解后予以R维持治疗(375 mg/m2,每2~3个月1次维持2年或至疾病进展)可进一步改善总生存。

此外,对于老年患者,利妥昔单抗联合来那度胺组成的R2方案也是一个较好的选择。既往一项研究中,38例患者接受了R2方案治疗,第一疗程,利妥昔单抗每周一次,共4次,来那度胺20 mg每天口服连续21天,如果可以耐受来那度胺剂量可以提高到每天25 mg,每28天为一个疗程。第二疗程开始利妥昔单抗为每月一次,共9次。结果总完全缓解(CR)率为58%,24个月随访PFS率为85%,总生存(OS)率为97%。主要副作用是血液学反应,大于等于3级的中性粒细胞减少占50%、血小板减少占13%、血色素减少占11%,但三级中性粒细胞减少伴发热者仅占5%。该方案的疗效应进一步扩大病例予以证实。

6、2016年治疗新进展

温和的诱导方案也可以获得很好的长期疗效。

S1106试验提示,B-R和与R-HyperCVAD能获得相同的疗效及生存,但后者毒性较大,主要是3/4级血液学毒性。

年轻患者ASCT后使用利妥昔单抗维持能带来长期缓解。

LyMa试验指出ASCT后利妥昔单抗维持可延长MCL患者的无事件生存(EFS)率(24个月:77.3 % 对91.7 %,36个月:69.4 %对85.8 %,48个月:61.4%对78.9 %)和OS率(24个月:93.3 %对93.3 %,36个月:85.4 %对93.3 %,48个月:81.4 %对88.7 %)。

Ibrutinib的获批带来了MCL治疗的新希望。

Wang ML等研究发现Ibrutinib单药治疗复发难治MCL取得高反应率[客观缓解率(ORR) 为68%,CR率为 21%。

MDACC单中心II期研究提出利妥昔单抗(第1疗程,每周一次共4次,第3-8疗程每疗程第1天)联合Ibrutinib(560 mg/d直至疾病进展及不可耐受的毒性)能获得理想的PFS率(12个月和15个月分别为75%和69%)及OS率(12个月和15个月分别85.5%和83%)。

Wang ML等进一步对年轻新诊断MCL患者,采用Ibrutinib联合利妥昔单抗诱导后接受缩短疗程的免疫化学巩固治疗进行II期临床研究,具体方案分两个部分:① PART1:口服Ibrutinib 560 mg/d,利妥昔单抗375 mg/m2,第1疗程,每周1次,共4次,第3~12疗程每疗程的第一天使用,每2个疗程评估病情,一旦CR即进入PART2。② PART2:如果PART1获得CR,即接受4个疗程R-HyperCVAD/R-MA(比标准的8个疗程R-HyperCVAD/R-MA减少了4个疗程),不进行干细胞移植及维持治疗。

研究结果令人振奋,ORR达100%,CR率 73%,并仍在继续提高;该研究为减少一线化疗疗程并提高疗效、降低毒性提供了可能。但4个疗程的强化化疗方案毒性仍然较强,需要进一步改进。长期疗效评价需要进一步随访结果。

微小残留病灶(MRD)可以作为预后与指导治疗的可靠指标。

既往一项纳入183例MCL2,MCL3的研究,对完成ASCT的患者骨髓及血标本用PCR方法进行MRD检测(Bcl-1/IgH或IgH重排),采集时间包括入组时,移植前,移植后,随访期(每6个月直至进展或5年随访结束),出现分子学复发而临床缓解状态进行利妥昔单抗预先性治疗(每周一次4剂利妥昔单抗375 mg/m2)。

结果显示,所有患者从移植到分子学进展的中位时间为4.5年,30例患者出现分子复发,其中有87%的复发患者预先行利妥昔单抗治疗能再次获得分子学缓解,利妥昔单抗预先性治疗患者从分子学复发到临床复发的中位时间为55个月。

展望2017

如何优化正在使用的治疗方案,合理应用靶向治疗或细胞免疫治疗(单药或联合),以期获得最佳反应甚至治愈,是将来MCL研究的重点。

另外,未来需要进一步探索一线应用新药是否能真正降低MCL耐药发生率并减少传统细胞毒性药物的使用,延长生存。

我们也期待在MIPI和Ki-67的预后评分系统(MIPI-c)基础上,结合现代诊断模式,对MCL进行精确的预后分层,从而准确识别低危患者,尝试非化疗的诱导及维持方案,以及筛查高危患者,一线使用诸如Ibrutinib类新药,保证疗效同时避免高强度化疗。

此外,探索MCL的克隆异质性,识别新靶点及预测疗效的生物标志物,探索耐药机制,以及寻求最佳的监测手段,诸如MRD分析,生物标志物检测也是未来研究的热点。

点评

作者 | 顾康生 (安徽医科大学第一附属医院)

套细胞淋巴瘤发生最重要的分子事件是t(11;14)(q13;q32)转位,导致细胞周期素D1(Cyclin D1)持续过表达,引发套细胞淋巴瘤的发生,Cyclin D1是诊断套细胞淋巴瘤最重要的标志性指标,约95%套细胞淋巴瘤患者高表达;然而,临床约有5%Cyclin D1表达为阴性的患者,其诊断除了常规的病理形态及CD19,CD20, CD22,CD43,CD79a,CD5 ,FMC7表达阳性,CD23, CD10, CD200, BCL6表达阴性之外,SOX11的表达对这些患者的诊断有帮助。

像其它类型淋巴瘤一样,套细胞淋巴瘤根据临床指标也有预后指标即MIPI,MIPI基于年龄、PS状况、LDH和外周血WBC四项临床指标进行评分,对患者预后进行区分。近年来研究表明:Ki-67与套细胞淋巴瘤的预后相关,>30%和<30%预后有明显差异,因而已有把Ki-67与MIPI结合进行研究,形成新的套细胞淋巴瘤预后MIPIb和MIPIc。然而,对预后的探讨并没有停止,基于基因水平的预后指标的研究不断有报道,其中P53表达与预后相关最为引人关注,基因水平的预后指标将是近期研究热点。

套细胞淋巴瘤兼具惰性与高度侵袭性特征,这就要求治疗前对患者进行评估,哪些需要立即治疗,哪些可等待观察,以避免过度治疗。

既往研究表明,对惰性患者推迟治疗并不影响其生存,具有惰性的常见临床特征:

1. 白血病特征,无或局限性淋巴结肿大;

2. 病理非母细胞形态;

3. 正常LDH;

4. 简单核型;

5. 较低的Ki-67增殖指数;

6. SOX11阴性;

7. IGHV 一致性≤97%。

而需要立即治疗相关因素包括:

1. 有大包块,脾大,器官压迫,肾脏浸润或胸腹水的患者;

2. 胃肠道累,同时有急性肠梗阻/穿孔或出血情况;

3. 单纯骨髓累及也不是需要治疗的依据,但患者伴有严重贫血,血小板减少或中性粒细胞减少需要立即治疗。

需要进行治疗的患者,治疗前评估包括:年龄和是否合并其他疾病,便于选择不同的治疗策略和方案,总的原则:年龄轻且无合并其它疾病者,应采用以美罗华联合强力化疗方案,配合造血干细胞移植为主的策略;年龄大且合并其它疾病者,根据情况选择美罗华联合常规量化疗方案,后续利妥昔单抗维持或新的靶向药物的使用。值得注意的是套细胞淋巴瘤表达PD-L1,这为目前免疫治疗提供了新的领域。

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