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分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡

发布日期:2016/11/29 21:46:34 文章来源:肿瘤瞭望 作者: 点击次数:8724

       近几年来,分子病理的发展势头强劲,分子病理诊断的未来方向是怎样的?如何平衡分子诊断技术发展和临床实践需求?在赛可瑞上市三周年会议上,中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授作报告“分子诊断的技术探索与实践规范的平衡”。

分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  肺癌病理从诊断方法学上经历了组织病理(H&E/IHC/细胞学)、经典分子诊断(FISH/PCR/Sanger sequencing)、高通量分子诊断(NGS/microarray)、液态活检(NGS/ddPCR/CTC/ARMS-PCR)的发展变迁。下图是当前肺癌诊断的基本流程,基本分为组织诊断和基于分子标志物的分子诊断。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  肺癌病理诊断方法与临床治疗决策密切相关。比如,组织病理诊断结果为鳞癌或非鳞癌,医生要为患者选择不同的治疗方案。而靶向治疗为患者带来更多生存获益,非小细胞肺癌(NSCLC)中腺癌有不同分子分型,医生需要根据分子病理诊断结果选择靶向药物。因此先检测,后用药是肺癌精准医疗的标准范式。肺癌驱动基因中已经有靶向药物的变异类型(EGFR、ALK、ROS1)又细分多种亚型,可能提示着不同的预后。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  多部国内指南,包括《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)》推荐了荧光原位杂交(FISH)、Ventana-IHC、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)三种CFDA获批的ALK融合诊断方法。那么,哪种诊断方法是最适合中国患者的诊断方法?三种方法各有优缺点(如下图所示),临床上应根据指南使用Ventana IHC、FISH、RT-PCR检测ALK融合肺癌患者,目前三种方法中的任意一种诊断阳性可以作为用药的依据,对一种方法有怀疑时可选用另外两种方法进行验证。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  而另一方面,也有越来越多的FISH和IHC结果不一致的情况被报道。根据目前报道的最大规模的多种诊断方法用于ALK基因重排检测的III期试验(如下图),3128例肺腺癌患者中检测到228例ALK阳性患者,阳性率为7.3%。在228例患者中,14例(6%)阳性病例出现Ventana IHC(+)而FISH(-);NGS检测显示3例存在新融合基因(Li W,et al.JTO,2016)。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  今年JTO的一篇研究发现,ALK IHC+/FISH-患者克唑替尼治疗有效;而ALK IHC-/FISH+肿瘤克唑替尼治疗无效(Shan L,et al JTO,2015;Shi L,et al,JTO2016)。
  新的肺癌驱动基因不断被发现,能否一次性准确地检测所有驱动基因?肺癌精准医学的发展驱动高通量广谱分子分型方法的产生和发展。二代测序(NGS)技术在实践中的应用还很多问题有待解决(如下图所示),比如NGS检测价格昂贵,是初治时还是耐药后使用?解读NGS检测的海量信息对国内实验室的人才储备提出考验;分子检测需要严格遵守好的质量控制惯例,去年CSCO和相关行业开始制定了一系列的行业指南和共识,指导规范化的检测流程与方法。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  液态活检在中国的发展如火如荼,包括CTC(循环肿瘤细胞)、ctDNA(循环肿瘤DNA)、Exosome(外泌体)等技术。目前液态活检的临床应用包括早期检测、肿瘤异质性评估、指导用药、肿瘤动态检测、用药应答检测、耐药性评估和治疗决策等。液态活检可提供微创便捷的分子诊断,但是液态活检的结果可能存在假阴性,技术仍有待提高。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  2015年,肿瘤专家和病理专家制定了《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》,推荐EGFR血检作为组织检测的补充。根据NSCLC EGFR血检专家共识,当肿瘤组织难以获取时,可以使用血液EGFR检测作为合适的替代生物材料;血液EGFR基因检测可用于肺癌分子分型、疗效预测和疾病检测。而对于ALK融合基因的血检,目前尚无明确的液态活检共识/指南来指导规范化的检测流程与方法。
  通过液态活检的方法检测ALK融合的尝试一直在进行。《肿瘤学年鉴》2012年报道的一项研究使用CTC检测ALK融合突变,分析了87例NSCLC患者的肿瘤组织和血液样本,5例ALK阳性样本被鉴定出来,没有发现组织阳性、CTC阴性的患者;采用FISH/免疫组化检测ALK融合基因与组织学检测结果是一致的(Annals of Oncology 23:2907–2913,2012)。另一项研究采用了基于外泌体RNA的ALK融合突变检测,达到了88%的敏感性,100%的特异性(如下图所示)。因此,尽管目前没有比较大数据或多中心研究支持的融合基因液态活检检测手段,但我们可以期待在不远的未来也会有灵敏度和特异性比较高的方法被证实。
分子诊断的技术探索与临床实践规范的平衡
  总之,科研探索是为了支持临床应用,我们应平衡分子诊断技术发展(比如液态活检、高通量测序)和临床实践需求(组织诊断、实验室质控、常规鉴别诊断),不断精进分子病理诊断技术,为临床医生提供更准确的分子诊断结果,帮助医生为患者提供更加确切可靠的诊疗方案。

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